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详解乙肝病毒变异及耐药管理“三部曲”

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摘要: 乙肝治疗过程中,最让人头疼的就是“耐药”,一旦发生耐药反应,治疗起来难度非常大。不仅增加了患者的痛苦,而且增加了医疗费用的支出。

  乙肝病毒很聪明,一旦对其用药或者发生免疫抑制,它就会通过变异来躲避攻击,发生变异的病毒株发展到临床耐药阶段时,就会出现肝功能异常和肝脏组织学损伤。所以抗病毒治疗时,对耐药情况一定要早发现、早诊断,早干预。下面我们看一下乙肝病毒是如何变异?如何耐药的?我们又该如何进行干预呢?

  一、乙肝病毒变异特点

  1、“自娱自乐”的自然变异

  虽然乙肝病毒的变异率比其他DNA病毒要高数万倍,但这些“变异”绝大多数不在关键位置上,这种自然变异的生物学意义不大,属于“变自己的异,让别人说去吧”的“自娱自乐”行为。

  2、药物攻击或免疫系统抑制导致的变异

  除了自然变异外,药物攻击或免疫系统抑制会导致乙肝病毒更容易发生变异,而且变异很可能发生在关键位点上。如果是针对药物攻击产生的变异,就会导致耐药。所以,并不是所有的变异都会导致耐药,但耐药一定是变异导致的。

  二、乙肝病毒是如何耐药的?

  乙肝病毒虽然很小,却包含着“五脏六腑”,包含着好几个“区域”。其中,P区是目前几个核苷酸类似物的“兵家必争之地”,它们通过抑制P区聚合酶的合成达到抑制乙肝病毒复制的目的。

  乙肝病毒深谙“人不犯我,我不犯人;人若犯我,我必犯人”的道理,面对口服抗病毒药物对P区关键位点高密度、高频率的集中打击,乙肝病毒虽然不能直面迎敌,但聪明地采取了避其锋芒,改头换面的迂回政策。当一种药物长期“作用”于P区部位后,乙肝病毒“野生株”迫于“适者生存的压力”导致变异的发生。变异后的乙肝病毒会对药物结合的亲和力下降,甚至不能结合,结果药物就失去了对病毒复制的抑制作用,这就是我们通常所说的耐药,而此时的乙肝病毒则称为“耐药株”。

详解乙肝病毒变异及耐药管理“三部曲”

  三、我们该如何进行耐药管理呢?

  首先让我们认识一下病毒变异的三个阶段。俗话说,冰冻三尺非一日之寒,耐药也是一个“进化升级”的过程,从初级的“基因变异”,逐渐演变成中级的“病毒学耐药”,最终修炼成了的“临床耐药”。根据追根溯源可知,在耐药发展的过程中就可以及时干预管理。

  1、“基因耐药”是指在抗病毒治疗过程中体内乙肝病毒基因组产生了变异,形成新的耐药性病毒基因序列。在这个初级阶段,变异病毒株在人体内的含量很少,还属于毫不起眼的“少数派”。由于它们数量稀少、势力低微,只能通过病毒基因检测才能发现他们的存在。

  2、从“基因耐药”阶段跨入“病毒学耐药”阶段的过程中,变异病毒株会持续不断地进行自我复制,导致血清中HBV DNA水平反弹至1×103~1×106拷贝/毫升之间,这时尚未造成肝功能异常和明显的肝脏组织学损伤。

  3、当变异株最终推翻了野生株的统治成功当家作主后,耐药发展到了“临床耐药”阶段。这时候,乙肝病人血液中的HBV DNA水平会反弹升至1×106拷贝/毫升以上,最终出现肝功能异常、肝脏组织学损伤。

  “将敌人扼杀于摇篮之中”当然是最完美的歼敌策略,但是有鉴于在“基因耐药”阶段,变异株数量太少,很难找到敌踪进行围剿战。因此,我们可以退而求其次,在“病毒学耐药”阶段尽早进行干预,及时阻止“病毒学耐药”朝“临床耐药”的恶性方向发展。所以,在乙肝口服抗病毒期间,慢乙肝患者需要每3个月进行一次检测及随访,其中24周(半年)是关键时间点。如果连续2次以上检测,HBV DNA水平从治疗后的最低点上升了一个对数级(例如:从1×103拷贝/毫升上升到1×104拷贝/毫升)就可能产生了病毒学耐药,这个时候及时加药,就能预防真正耐药的发生,可以很好的解决耐药的问题。而如果24周(半年)时病毒依然在1×103拷贝/毫升以下,之后发生耐药的风险很低。比如拉米夫定,5年后有80%的患者乙肝病毒检测小于1×103拷贝/毫升,90%的患者出现e抗原血清转化,所有人的肝功能都恢复正常。

  临床上医生一般建议在HBV DNA反弹到1×105拷贝/毫升以上再进行乙肝病毒变异株的检测,并且根据患者服用的药物,根据药物不同的变异位点进行基因检测。在没有条件检测病毒变异的医院,医生也可以根据患者血清ALT和HBV DNA的反弹情况判断病毒耐药的情况,再通过加用无交叉耐药的药物来处理。

  目前很多医生认为及时干预能有效地管理耐药问题,其中口服抗病毒开始后的24周(半年)是关键时间点。如果病毒水平下降的不够理想,及时加药能够很好地预防耐药问题,避免临床耐药的发生,提高抗病毒治疗的疗效。这就是学术上说的“优化治疗”。

  其实,也不是所有的患者在接受口服抗病毒治疗的过程中都会产生耐药。随访证明,即使发生了耐药,通过采取挽救加药治疗后,临床转归依然很好。

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