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乙肝新药TAF 2个III期临床均获得成功,3.5亿乙肝病人福音!

2016-05-05 来源:网络
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摘要: 病毒性肝炎分为甲、乙、丙、丁和戊型,尽管病毒种类不同,但都足以对人构成很严重的危害,其间乙型和丙型肝炎能够致使肝硬化和肝癌的发作,给全球带来严峻的疾病负担。缓慢乙型肝炎(简称乙肝)是指乙肝病毒检查为阳性,病程超过半年或发病日期不明确而临床有缓慢肝炎体现者。 ​

  乙肝有多严重?

  病毒性肝炎分为甲、乙、丙、丁和戊型,尽管病毒种类不同,但都足以对人构成很严重的危害,其间乙型和丙型肝炎能够致使肝硬化肝癌的发作,给全球带来严峻的疾病负担。缓慢乙型肝炎(简称乙肝)是指乙肝病毒检查为阳性,病程超过半年或发病日期不明确而临床有缓慢肝炎体现者。

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  在全球范围内,有多达3.5-4亿乙肝病人,该病可致使肝硬化,是全球80%原发性肝癌的直接病因。我国是乙肝大国,全国13亿人员中有1亿缓慢乙型肝炎病毒(HBV)传染者,约占全球乙肝携带者的1/3,而且我国乙肝发病率还在持续上升。

  现在市场上医治乙肝的药物

  缓慢乙型肝炎至今没有找到完全治好的药物,严峻威胁着人类的健康。乙型肝炎疾病复杂多变,医治周期绵长。铲除病毒防治肝脏并发症,恢复健康是乙肝医治的意图。这些年,许多专家正尽力寻觅抗HBV新策略。

  依据我国《缓慢乙型肝炎防治攻略》(2015年版),我国已同意一般搅扰素(IFN-α)和聚乙二醇化搅扰素(PegIFN-α)用于医治缓慢乙型肝炎;并介绍了包含恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、替比夫定、阿德福韦酯、拉米夫定的五种口服的核苷类似物。

  (1)口服的核苷类似物:

  核苷类似物能有用按捺乙肝病毒仿制、安全、使用方便,现在被应用的有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和吉祥德已上市药物Viread。这些核苷类似物的长处是“有用性、易行性、安全性”,可是也有阶段不固定、易发作病毒耐药、停药后易复发等的缺点。

  Viread(富马酸替诺福韦酯,TDF)

  (2)打针的搅扰素:

  搅扰素包含一般搅扰素a和聚乙二醇搅扰素a,它是一种生物制剂,经过调理免疫来抗病毒传染。搅扰素医治的长处是有固定阶段、不产生病毒耐药、血清转换率高且应对持久、具有调理免疫和抗病毒两层成效;缺点是需皮下打针、报价较高、不良反应较多等(流感样症候群、骨髓按捺、精神异常等)有妊娠、精神病、酗酒、失代偿期肝硬化、甲状腺疾病等禁忌症。

  (3)将来疗法:RNA搅扰功用性治好

  Arrowhead公司依据RNAi技能医治乙肝的药物pipeline发展

  RNA搅扰(RNA interference,RNAi)技能是指在进化过程中高度保存的、由双链RNA(double-stranded RNA,dsRNA)诱发的、同源mRNA高效特异性降解的景象,该项技能曾在2006年获得了诺贝尔医学/生理学奖。

  2015年,总部坐落美国加州的Arrowhead公司发布了依据RNAi技能医治乙肝的药物的2款研制管线药物ARC-520和ARC-521的研讨发展,其原理是经过RNA搅扰作用来关闭乙肝病毒某些蛋白的表达,致使病毒无法增殖,然后再利用人体免疫系统对剩下病毒进行铲除,完成免疫清洁状况(immune clearant state),使得乙肝表面抗原(HBsAg)血清学转阴或不见,具有功用性治好乙肝的潜力。

  Arrowhead近来在2015年美国肝病研讨协会年会(AASLD2015)发布了最新数据:ARC-520联系公司两种特别siRNA序列(dynamic polyconjugate ,DPC),它们都经过特别修饰,具有十分好的稳定性与靶向性,在动物模型中可有用下降cccDNA(宿主细胞内的HBV cccDNA是病毒赖以仿制生计的要害)水平。不过,该药物还未进行正式的人体临床试验。

  (4)新式核苷类逆转录酶按捺剂TAF

  近来,吉祥德抗病毒管线再次传来特大喜讯,该公司在研的另一种抗病毒药物TAF在医治乙肝(HBV)的2个III期临床(Studies 108、110)获得成功,达到了研讨的首要结尾。吉祥德已计划在2016年第一季度向美国和欧盟提交TAF医治乙肝的上市请求。

  TAF的优势:低于Viread的1/10剂量时,就具有十分高的抗病毒作用

  Viread属于新式核苷酸类逆转录酶按捺剂,是抗缓慢乙肝药物的首要发展,经过搅扰乙肝病毒DNA聚合酶的功用按捺乙肝病毒的仿制,下降血清及肝组织内的病毒载量。

  吉列德公司的TAF发展

  替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate,TAF)是一种新式核苷类逆转录酶按捺剂(NRTI),作为一种新组成的替诺福韦磷酸化前药,每日口服一次,其血浆稳定性比Viread十分好,进入乙肝传染的细胞后仍能坚持最大程度的完整性。且在之前的临床试验中,该药已被证实在低于Viread的1/10剂量时,就具有十分高的抗病毒作用,同时可改进肾功用和骨骼方面参数。

  TAF的前景,或将替代Viread

  现在被应用于人类免疫缺点病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)等的病毒传染性疾病。吉祥德公司保存Viread在香港、新加坡、韩国和台湾地区的特有上市权;葛兰素史克保存Viread在我国上市的特有上市权利,而且担任Viread用于医治HBV的注册,Viread在2014年的销售额达到了11亿美元。分析师估量:TAF有望替代Viread,成为吉祥德巩固其在传染性肝炎医治范畴领导者位置的利器。

  对于TAF2个III期研讨:Study 108和Study 110

  这次发布的2个III期研讨均为随机、双盲、96周III期临床研讨,在1298例既往未承受医治(初治)和已承受医治(经治)的乙肝(HBV)成人病人中展开。

  研讨评估了TAF(25mg剂量)用于既往未承受医治(初治)和现已承受医治(经治)的乙肝e抗原(HBeAg)阴性乙肝病人、HBeAg阳性乙肝病人的效果和安全性。依据医治48周时完成HBV DNA水平<29 IU/mL的病人份额,研讨数据证实了TAF相对于吉祥德抗病毒药物Viread的非劣效性;与Viread比较,TAF还改进了肾功用和骨骼安全参数。这2个研讨的具体数据也将在将来举行的科学会议上发布。

  首要结尾:完成血浆HBV DNA水平<29 IU/mL的病人份额

  Study 108中,425例乙肝e抗原(HBeAg)阴性乙肝病人以2:1的份额,随机承受TAF(n=285)或Viread(n=140)医治。数据显现,在研讨的第48周,TAF医治组完成HBV DNA水平<29 IU/mL的病人份额为94.0%(n=268/285),Viread医治组数据为92.9%(n=130/140),达到了非劣效性首要结尾(CI -3.6% - +7.2%,p=0.47)。

  Study110中,873例乙肝e抗原(HBeAg)阳性乙肝病人以2:1的份额,随机承受TAF(n=581)或Viread(n=292)医治。数据显现,在研讨的第48周,TAF医治组完成HBV DNA水平<29 IU/mL的病人份额为63.9%(n=371/581),Viread医治组数据为66.8%(n=195/292),达到了非劣效性首要结尾(CI -9.8% - +2.6%,p=0.25)。

  要害次要结尾:48周时髋关节和脊柱骨矿物质密度从基线的改变,48周时血清肌酐(ALT)从基线的改变

  2个研讨中,在第48周时,与Viread医治组比较,TAF医治组髋关节和脊柱骨矿物质密度从基线取得了明显更小的均匀百分比降幅(p<0.001)。说明肾功用和骨骼参数改变方面,TAF计划优于Viread计划。

  研讨中,选用中心实验室cut-off值和美国肝病研讨协会(AASLD)2种规范来评估血清ALT水平的正常化。当选用AASLD规范评估时,与Viread医治组比较,TAF医治组在ALT正常化体现出统计学含义的明显提高;当选用中心实验室cut-off值(界说正常化在一个较高的ALT水平)评估时,2个医治组ALT正常化无统计学明显区别。

  Study110研讨中,TAF医治组观察到了较小的血清肌酐增幅(p=0.02)。此外,2个研讨中,估量的肾小球滤过率(eGFR)从基线到48周的中位改变,有利于TAF组(p<0.01)。

  安全性评估:因不良反应停药

  Study108研讨中,TAF组为0.7%(n=2),Viread组为0.7%(n=1);Study 110研讨中,TAF组为1.0%(n=6),Viread组为1.0%(n=3)。

  2个研讨中,最长陈述的不良反应包含头痛、上呼吸道传染、咽炎、咳嗽,TAF组发作率与Viread组类似。

  延伸阅读

  2014年历经十五年技术攻关的肝病新药——“六维磷脂软胶囊”新品发布会在北京成功召开,标志着“六维磷脂软胶囊”技术正式走进中国市场。

  “六维磷脂软胶囊”的主要成分为天然大豆磷脂,天然大豆磷脂的一般组成为PC(卵磷脂)、PE(脑磷脂)、PI(肌醇磷脂)、PG(神经鞘磷脂)、磷脂酸和其他磷脂等。

  功效:

  “六维磷脂软胶囊”为磷脂和相关维生素补充剂,辅助用于脂肪肝等引起的肝功能失常。本品能抑制人体内胆固醇的吸收并能够帮助消化脂肪,促进肝细胞的活化和再生,增强肝脏功能。

  “六维磷脂软胶囊”含有天然大豆磷脂及多种维生素等成分,对急、慢性肝炎,肝硬化,肝性昏迷,肝中毒症;各种原因引起的肝脏脂肪变性,胆汁郁积;肝肾综合症;预防胆结石的形成,放射治疗综合症;手术前后的保健,尤其是肝胆手术的前后均有显著疗效。


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