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乙肝病毒常见的耐药形式及后续治疗

2016-12-12
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摘要: HBV耐药是指HBV抗病毒药物对病毒的抑制作用降低,以至于患者继续正常服药却不能得到正常的抑制病毒的疗效。一般得耐药情况多是由于病毒基因变异,是患者在服药治疗过程中病毒对药理环境适应性变异所导致的结果。

  HBV耐药是指HBV抗病毒药物对病毒的抑制作用降低,以至于患者继续正常服药却不能得到正常的抑制病毒的疗效。一般得耐药情况多是由于病毒基因变异,是患者在服药治疗过程中病毒对药理环境适应性变异所导致的结果。

  抗病毒药物耐药是慢性乙型肝炎长期抗病毒治疗中不可避免的一大临床难题。耐药可带来严重的临床后果,需密切监测。因此,对于慢性乙型肝炎患者应长期管理。临床上要设法预防、延缓耐药的发生,及时发现耐药、及早进行挽救治疗。

  有效地预防、控制耐药的发生是更持久抑制病毒和提高慢性乙型肝炎患者长期疗效的关键。随着大量基础与临床研究的不断深入,将使慢性乙型肝炎抗病毒治疗耐药管理更加规范、科学。

乙肝病毒耐药

  常见的耐药变异形式及耐药发生的临床后果

  不同核苷(酸)类似物应用过程中引起耐药变异的模式有所不同。HBV对LAM及LdT的耐药变异,95%以上为rtM204I/V,只一小部分为rtA181T/V;rtL180M变异是LAM及LdT应用过程中常见的一种补偿耐药变异,该变异可使病毒的复杂能力增强;对ADV耐药变异主要为rtN236T或rtA181V/T;对ETV的耐药需在2个LAM耐药变异位点(rtL180M+rtM204I/V)的基础再加上一个rtS184G/rtS202I/rtM250V才能产生。

  不同核苷(酸)类似物引起病毒耐药变异具有一定的交叉性,如rtA181T/V变异,不仅对LAM耐药,对ADV也耐药;rtM204I/V变异可能对LAM及LdT耐药,对ETV的敏感性也有一定程度的降低。

  耐药发生后可造成临床上的病毒学突破(virologic breakthrough,即在未更改治疗、患者依从性很好的情况下,间隔至少1个月的两次检查结果证实血清HBV DNA从治疗中最低值上升>1 log或一度转阴又转阳)或病毒学反弹。

  通常情况下生化学突破(biochemical breakthrough,在连续治疗中,ALT复常后上升超过正常值上限,且已排除其他原因引起的肝功能异常)常常发生在病毒学突破之后;但最近研究显示,在用ADV抗病毒治疗出现rtN236T或rtA181T/V变异后,常常在相当长的时间内HBV DNA仍检测不到,而肝功能却先出现异常。

  究其原因可能是rtN236T或rtA181T/V变异后会造成HBsAg表达的不完整,含有这种截短HBsAg的病毒可以在肝细胞内复制,但不能被释放到细胞外,以至于肝细胞已受到破坏而血中的病毒载量并未明显升高。这些最新研究结果为我们临床上很好地监测及处理耐药提供了重要的理论依据。

  耐药还可使肝脏组织学恶化、临床恶化、肝功能失代偿并增加原发性肝癌发生的风险。2004~2005年,台湾、香港报道的多项研究显示,对慢性乙型肝炎或肝硬化患者用LAM抗病毒治疗,病毒耐药组患者肝脏疾病进展的比率明显高于无耐药组。耐药还可使后续的治疗困难。此外,耐药病毒株在人群中传播的潜在可能及潜在的疫苗逃逸还是值得重视的公共卫生问题。

  耐药之后如何挽救治疗

  对于绝大多数患者、尤其是失代偿期肝硬化患者需及早选用无交叉耐药的药物进行挽救治疗。对于接受LAM治疗的患者,一旦HBV DNA开始升高就应检测基因型耐药情况,可加用ADV联合治疗;ADV治疗中出现耐药,若为rtN236T变异,可加LAM、LdT或ETV进行联合治疗,若为rtA181V/T变异,只能加ETV进行挽救治疗,对于未应用过其他核苷类似物者,亦可换用ETV。

  对于LdT、ETV发生耐药者,可加用ADV联合治疗,亦可加用或换用TDF(目前该药尚未在中国获准用于乙型肝炎的治疗)进行挽救治疗。目前尚未发现TDF的耐药情况,理论上TDF耐药后可以选用ETV联合治疗,若未曾用过LAM,也可换用ETV治疗。若没有干扰素禁忌证,发生耐药时亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗(但应避免LdT和PEG-IFN-α联合应用,以免引起外周神经肌肉疾病)。

  挽救治疗也要尽量避免单药序贯治疗。有临床研究显示,单药序贯治疗可筛选出对多种核苷(酸)类似物耐药的变异株,严重影响后续治疗的效果。

  乙肝病毒耐药后如何治疗:http://www.gjk.com.cn/qita/shehuiredian/2285.html


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